Cellular physiology and pathophysiology of the parathyroid glands

Abstract

This report provides insight into parathyroid gland physiology and the pathophysiology of hyperparathyroidism (HPT). Increases in the extracellular calcium concentration constitute the primary physiological signal for inhibition of parathyroid hormone (PTH) release. Transduction of the external signal into a cellular response involves activation of a cation receptor mechanism on the plasma membrane with rapid rise in the cytoplasmic calcium concentration of the cells. This recently discovered parathyroid calcium receptor has been characterized as a glycoprotein of unusually high molecular weight, which may play a key role in calcium homeostasis since it is also expressed in the kidney and placenta. Binding of external calcium to the receptor is associated with mobilization of intracellular calcium as well as calcium influx into the cells and phosphoinositol hydrolysis. These events rapidly interfere with the release process through essentially unknown mechanisms and probably also at sustained stimulation inhibit PTH gene transcription. The relative calcium insensitivity of the PTH release in HPT is associated with a deranged regulation of cytoplasmic calcium within pathological parathyroid cells. The molecular basis for this disturbance comprises down regulation of the cation receptor, whereby external calcium is translated into abnormally low levels of cytoplasmic calcium and insufficient inhibition of PTH release. Studies on expression of the functionally important cation sensing glycoprotein and its associated cellular signal systems may provide novel means for interference with the pathophysiological derangements of HPT. Cet article traite le physiologie normale de la parathyroÏde et la physiopathologie de l'hyperparathyroÏdie (HPT). La libération de la parathormone (PTH) est inhibée par une augmentation de la concentration extra-cellulaire en calcium. La transduction de ce signal externe en une réponse cellulaire comporte l'activation d'un récepteur de cation au niveau de la membrane cellulaire couplée avec la hausse rapide de la concentration intracellulaire en calcium. Ce recepteur de calcium, de connaissance relativement récente, est une glycoprotéine d'un poids moléculaire élevé, qui pourrait jouer un rÔle essentiel dans l'homéostasie du calcium puisqu'il est également retrouvé au niveau des cellules rénales et placentaires. La liaison entre le calcium extra-cellulaire au récepteur fait appel à une mobilisation du calcium intra-cellulaire et une rentrée cellulaire du calcium ainsi qu'une hydrolyse de phosphoinositol. Ces évènements interviennent rapidement sur l'inhibition de la libération de la PTH par des mécanismes encore mal élucidés. Il se peut également que la transcription du gène PTH soit inhibée. La diminution de la libération de la PTH dans l'HPT est associée avec une perturbation du taux intra-cellulaire de calcium. Au plan moléculaire, les choses se passent comme si le calcium extra-cellulaire se transposait vers la cellule en quantité anormalement basse. L'étude de cette glycoprotéine et son système de transmission de signal pourrait fournir d'intéressants moyens pour inverser les perturbations physiopathologiqes dans l'HPT. El presente reporte provee información sobre la fisiología de las glándulas paratiroides y la patofisiología del hiperparatiroidismo (HPT). El aumento en la concentración del calcio extracelular constituye la señal fisiológica primaria para inhibir la liberación de hormona paratiroidea (PTH). La transducción de la señal externa a una respuesta celular involucra la activación de un mecanismo receptor catiónico de la membrana con aumento rápido de la concentración citoplásmica de calcio. Este receptor paratiroideo de calcio, recientemente descubierto, ha sido caracterizado como una glicoproteína de un poco cumÚn elevado peso molecular, el cual puede jugar un papel clave en la homeostasis general del calcio, por cuanto también se expresa en el riñón y en la placenta. La ligadura del calcio extracelular al receptor se asocia con movilización del calcio intracelular y con influjo de calcio a la célula e hidrólisis de fosfoinositol. Estos fenómenos interfieren en forma rápida con el proceso de liberación mediante mecanismos todavía no identificados y pueden también influir, a niveles de estimulación sostenida, sobre la transcripción genética del PTH. La relativa insensibilidad del calcio a la liberación de PTH en el HPT se asocia con una alterada regulación del calcio citoplásmico dentro de las células paratiroideas anormales. Las bases moleculares para esta alteración incluyen una inhibición del receptor de calcio, por lo cual el calcio extracelular es traducido a niveles anormalmente reducidos de calcio citoplásmico e insuficiente inhibición de la liberación del PTH. Estudios sobra la expresión de la funcionalmente importante glicoproteína sensora catiónica y su asociado sistema de señales puede proveer nuevas maneras de corregir las alteraciones patofisológicas del HPT.