Mechanisms of quinolone resistance

Abstract

Two mechanisms of resistance to fluoroquinolones are known: (i) alteration of the molecular target of quinolone action — DNA gyrase, and (ii) reduction of the quinolone accumulation. Mutations altering the N-terminus of the gyrase A subunit, especially those around residues Ser83 and Asp87, significantly reduce the susceptibilities towards all quinolones, while alterations of the gyrase B subunit are rarely found and are of minor importance. Reduced drug accumulation is associated with alterations of the outer membrane protein profile in gram-negative bacteria. Such mutations include the marA locus inEscherichia coli and result in low level resistance towards quinolones and unrelated drugs. Increased activity of naturally existing efflux systems, such as the transmembrane protein NorA of staphylococci, may also lead to reduced accumulation in gram-positive and gram-negative bacteria. Clinical fluoroquinolone resistance is rarely found in intrinsically highly susceptible organisms such asEnterobacteriaceae and involves a combination of at least two mutations. In contrast, species with moderate intrinsic susceptibility such asCampylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, andStaphylococcus aureus require only one mutation to become clinically resistant. As a consequence development of resistance during therapy may result from acquisition of already resistant strains in the case of susceptible species, and selection of mutants in the case of less susceptible species. Zwei Mechanismen, die zur Fluorchinolonresistenz führen, sind bekannt: (I) Veränderung der molekularen Zielstruktur für die Chinolonwirkung — der DNS-Gyrase und (II) Verringerung der Chinolonaufnahme. Mutationen im N-terminalen Bereich der Gyrase A-Untereinheit, insbesondere um Positionen Ser83 und Asp87, reduzieren deutlich die Empfindlichkeit gegenüber allen Chinolonen. Veränderungen der Gyrase B-Untereinheit dagegen sind selten und von untergeordneter Bedeutung. Verringerung der Chinolonaufnahme geht einher mit Veränderungen des Musters der Äußeren Membran-Proteine bei gramnegativen Bakterien. Solche Mutationen betreffen unter anderem denmarA Locus inEscherichia coli und bewirken eine geringgradige Resistenz gegenüber Chinolonen und nicht verwandten Substanzen. Eine gesteigerte Aktivität von natürlicherweise vorkommenden Efflux-Systemen, wie zum Beispiel das Transmembranprotein NorA bei Staphylokokken, können ebenfalls zu einer verringerten Aufnahme sowohl in grampositiven als auch in gramnegativen Bakterien führen. Klinische Resistenz gegenüber Fluorchinolonen findet sich selten in normalerweise hochempfindlichen Organismen wie den Enterobacteriaceen und beruht auf einer Kombination von mindestens zwei Mutationen. Dagegen genügt bei weniger empfindlichen Spezies, wieCampylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa oderStaphylococcus aureus bereits eine Mutation, um klinische Resistenz zu bewirken. Das bedeutet, daß im Falle der hochempfindlichen Spezies Resistenzentwicklung unter der Therapie auf der Übertragung bereits resistenter Zellen beruht, während bei weniger empfindlichen Spezies Mutanten erst selektiert werden.