Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma

Abstract

Asthma patients who continue to experience symptoms despite being on regular inhaled corticosteroids (ICS) represent a management challenge. Long-acting beta₂-agonists (LABA) or anti-leukotrienes (LTRA) are two treatment options that could be considered as add-on therapy to ICS. We compared the efficacy and safety profile of adding either daily LABA or LTRA in adults and children with asthma who remain symptomatic on ICS. We searched the Cochrane Airways Group Specialised Register (up to and including March 2010). We consulted reference lists of all included studies and contacted authors and pharmaceutical manufacturers for other published or unpublished studies. We included randomised controlled trials (RCTs) conducted in adults or children with recurrent asthma that was treated with ICS and where a fixed dose of a long-acting beta₂-agonist or leukotriene agent was added for a minimum of 28 days. Two authors independently assessed the risk of bias of included studies and extracted data. We sought unpublished data and further details of study design, where necessary. We included 17 RCTs (7032 participants), of which 16 recruited adults and adolescents (6850) and one recruited children aged 6 to 17 years (182). Participants demonstrated substantial reversibility to short-acting beta-agonist at baseline. The studies were at a low risk of bias. The risk of exacerbations requiring systemic corticosteroids was lower with the combination of LABA and ICS compared with LTRA and ICS, from 11% to 9% (RR 0.83, 95% CI 0.71 to 0.97; six studies, 5571 adults). The number needed to treat (NNT) with LABA compared to LTRA to prevent one exacerbation over 48 weeks was 38 (95% CI 22 to 244). The choice of LTRA did not significantly affect the results. The effect appeared stronger in the trials using a single device to administer ICS and LABA compared to those using two devices. In the absence of data from the paediatric trial and the clinical homogeneity of studies, we could not perform subgroup analyses on age or asthma severity. The addition to ICS of LABA compared to LTRA was associated with a statistically greater improvement from baseline in several of the secondary outcomes, including lung function, functional status measures and quality of life. Serious adverse events were more common with LABA than LTRA, although the estimate was imprecise (RR 1.35, 95% CI 1.00 to 1.82), and the NNT to harm for one additional patient to suffer a serious adverse event on LABA over 48 weeks was 78 (95% CI 33 to infinity). The risk of withdrawal for any reason in adults was significantly lower with LABA and ICS compared to LTRA and ICS (RR 0.84, 95% CI 0.74 to 0.96). In adults with asthma that is inadequately controlled on low doses of inhaled steroids and showing significant reversibility with beta₂-agonists, LABA is superior to LTRA in reducing oral steroid treated exacerbations. Differences favouring LABA in lung function, functional status and quality of life scores are generally modest. There is some evidence of increased risk of SAEs with LABA. The findings support the use of a single inhaler for the delivery of LABA and inhaled corticosteroids. We are unable to draw conclusions about which treatment is better as add-on therapy for children. Agregado de agonistas beta 2 de acción prolongada a los corticosteroides inhalados versus antileucotrienos para el asma crónica Los pacientes asmáticos que continúan presentando síntomas a pesar de recibir corticosteroides inhalados (CSI) de forma regular representan un reto terapéutico. Los agonistas beta ₂ de acción prolongada (ABAP) o los antileucotrienos (ARLT) son dos opciones de tratamiento que podrían considerarse como tratamiento adicional a los CSI. Se comparó el perfil de eficacia y seguridad del agregado de ABAP o ARLT de uso diario en adultos y niños con asma que continúan presentando síntomas al recibir CSI. Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group Specialised Register) (hasta marzo de 2010 inclusive). Se consultaron las listas de referencias de todos los estudios incluidos y se estableció contacto con los autores y los fabricantes farmacéuticos para obtener otros estudios publicados o no publicados. Se incluyeron ensayos controlados con asignación aleatoria (ECAs) realizados en adultos o niños con asma recurrente tratados con CSI y donde se agregó una dosis fija de un agonista beta ₂ de acción prolongada o un leucotrieno durante un mínimo de 28 días. Dos autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de los estudios incluidos y extrajeron los datos. Se buscaron los datos no publicados y los detalles adicionales del diseño del estudio, de ser necesario. Se incluyeron 17 ECAs (7 032 participantes), de los cuales 16 incluyeron a adultos y adolescentes (6 850) y uno incluyó a niños de seis a 17 años de edad (182). Los participantes demostraron una reversibilidad considerable a los agonistas beta de acción breve al inicio. Los estudios presentaron un bajo riesgo de sesgo. El riesgo de presentar exacerbaciones que requieren el uso de corticosteroides sistémicos fue inferior con la combinación de ABAP y CSI en comparación con los ARLT y CSI, de un 11% a un 9% (CR 0,83, IC del 95%: 0,71 a 0,97; seis estudios, 5 571 adultos). El número necesario a tratar (NNT) con los ABAP en comparación con los ARLT para prevenir una exacerbación durante 48 semanas fue de 38 (IC del 95%: 22 a 244). La elección de los ARLT no afectó significativamente los resultados. El efecto pareció más fuerte en los ensayos que utilizaron un único dispositivo para administrar los CSI y los ABAP en comparación con los que utilizaron dos dispositivos. Debido a la falta de datos del ensayo pediátrico y de homogeneidad clínica en los estudios, no fue posible realizar análisis de subgrupos. El agregado de ABAP a los CSI en comparación con los ARLT se asoció con una mejoría estadísticamente mayor desde el inicio en varios de los resultados secundarios, incluida la función pulmonar, las medidas del estado funcional y la calidad de vida. Los eventos adversos graves fueron más frecuentes con la administración de ABAP que con los ARLT, aunque el cálculo fue impreciso (CR 1,35; IC del 95%: 1,00 a 1,82), y el NNT para dañar para que un paciente adicional presente un evento adverso grave al recibir ABAP durante 48 semanas fue de 78 (IC del 95%: 33 al infinito). El riesgo de retiros por cualquier razón en los adultos fue significativamente inferior con los ABAP y CSI en comparación con los ARLT y CSI (CR 0,84; IC del 95%: 0,74 a 0,96). En los adultos con asma controlada de forma inadecuada que reciben dosis bajas de esteroides inhalados y que muestran una reversibilidad significativa con los agonistas beta ₂, los ABAP son superiores a los ARLT en cuanto a la reducción de las exacerbaciones tratadas con esteroides orales. Las diferencias que favorecen a los ABAP en las puntuaciones de la función pulmonar, el estado funcional y la calidad de vida generalmente son moderadas. Hay algunas pruebas de un aumento del riesgo de EAG con los ABAP. Los hallazgos apoyan el uso de un único inhalador para la administración de ABAP y corticosteroides inhalados. No es posible establecer conclusiones acerca de qué tratamiento es mejor como tratamiento adicional para los niños. Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée versus ajout d'antileucotriènes aux corticoïdes inhalés dans l'asthme chronique La persistance des symptômes asthmatiques chez certains patients malgré la prise régulière de corticoïdes inhalés (CSI) constitue un défi pour le corps médical. Les bêta₂-agonistes à action prolongée (BAAP) et les antileucotriènes (ARL) sont deux options qui pourraient être considérées comme traitement d'appoint en complément des CSI. Nous avons comparé l'efficacité et le profil d'innocuité correspondant à l'ajout d'un BAAP ou d'un ARL quotidien chez des adultes et enfants asthmatiques demeurant symptomatiques sous CSI. Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les voies respiratoires (jusqu'en mars 2010 inclus). Nous avons consulté les références bibliographiques de toutes les études incluses et contacté les auteurs et des fabricants de produits pharmaceutiques afin d'identifier d'autres études publiées ou non publiées. Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur des adultes ou des enfants atteints d'asthme récurrent traité aux CSI et évaluant l'ajout d'une dose fixe de bêta₂-agoniste à action prolongée ou d'antileucotriènes pendant au moins 28 jours. Deux auteurs ont évalué le risque de biais des études incluses et extrait les données de manière indépendante. Le cas échéant, nous avons cherché à obtenir des données non publiées et des informations supplémentaires concernant les plans d'étude. Nous avons inclus 17 ECR (7 032 participants), dont 16 portaient sur des adultes et des adolescents (6 850) et un sur des enfants âgés de 6 à 17 ans (182). Les participants présentaient une réversibilité substantielle aux bêta-agonistes à courte durée d'action à l'inclusion. Les études présentaient un faible risque de biais. Le risque d'exacerbations nécessitant des corticoïdes systémiques était inférieur avec la combinaison BAAP + CSI par rapport à la combinaison ARL + CSI, de 11 à 9 % (RR de 0,83, IC à 95 %, entre 0,71 et 0,97 ; six études, 5 571 adultes). Le nombre de sujets à traiter (NST) avec le BAAP par rapport à l'ARL pour éviter une exacerbation pendant 48 semaines était de 38 (IC à 95 %, entre 22 et 244). Le choix de l'ARL n'avait pas d'effet significatif sur les résultats. L'effet semblait plus important dans les essais utilisant un seul appareil pour administrer les CSI et le BAAP par rapport à ceux qui utilisaient deux appareils. En l'absence de données provenant de l'essai pédiatrique et en raison de l'homogénéité clinique des études, nous n'avons pas pu effectuer d'analyse en sous groupe sur la base de l'âge ou de la gravité de l'asthme. L'ajout d'un BAAP aux CSI par rapport à un ARL était associé à une amélioration statistiquement supérieure de plusieurs critères de jugement secondaires, notamment la fonction pulmonaire, les mesures des capacités fonctionnelles et la qualité de vie par rapport aux conditions à l'inclusion. Les événements indésirables graves étaient plus fréquents avec le BAAP qu'avec l'ARL, mais l'estimation était imprécise (RR de 1,35, IC à 95 %, entre 1,00 et 1,82) et le nombre de patients à traiter (NNN) pour qu'un patient supplémentaire rapporte un événement indésirable grave sous BAAP pendant 48 semaines était de 78 (IC à 95 %, entre 33 et l'infini). Le risque d'arrêt prématuré toutes causes confondues chez les adultes était significativement inférieur avec la combinaison BAAP + CSI par rapport à la combinaison ARL + CSI (RR de 0,84, IC à 95 %, entre 0,74 et 0,96). Chez les adultes dont l'asthme est mal contrôlé avec de faibles doses de stéroïdes inhalés et qui présentent une réversibilité significative aux bêta₂-agonistes, le BAAP est supérieur à l'ARL pour réduire les exacerbations nécessitant des stéroïdes oraux. Les différences en faveur du BAAP pour les scores de la fonction pulmonaire, des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie sont généralement modestes. Il existe des preuves d'un risque accru d'événements indésirables graves sous BAAP. Les résultats sont favorables à l'utilisation d'un seul inhalateur pour l'administration du BAAP et des corticoïdes inhalés. Nous ne sommes pas en mesure de tirer des conclusions concernant le traitement d'appoint le plus efficace chez l'enfant.