Effects of Antiepileptic Drugs on Absence‐Like and Tonic Seizures in the Spontaneously Epileptic Rat, a Double Mutant Rat

Abstract

Summary: Electroencephalographic (EEG) studies were performed to examine the effects of several antiepileptic drugs (AEDS) on absence-like and tonic seizures in the spontaneously epileptic rat (SER: zilzil, tm/tm,), a double mutant rat, which was obtained by mating the tremor hétérozygous animals {tml +) with the zitter homozygous animals (zi/zi), and to détérmine whether the seizures in the SER correspond to human absence and tonic seizures. Spontaneous EEG was continuously recorded from the frontal cortex and hippocampus using implanted electrodes. The SER showed paroxysmal and synchronized 5–7-Hz spike-wave-like complexes in both cortical and hippocampal EEG during the absence-like state, which was characterized by immobility and staring. The animal also exhibited tonic convulsion without external stimulation concomitant with low-voltage fast waves on cortical and hippocampal EEG. In some animals, sporadic low-amplitude spikes appeared in the low-voltage fast waves during tonic convulsion. The absence-like seizures were inhibited by trimethadione (100 mg/kg intra-peritoneally, i.p.) and ethosuximide 100 mg/kg i.p.), whereas the tonic convulsion was not affected by these drugs. In contrast, phenytoin (20 mg/kg i.p.) inhibited the tonic seizures without affecting the absence-like seizures. Phenobarbital (10 mg/kg i.p.) and valproate (200 mg/kg i.p.) inhibited both seizures to a similar degree. These results suggest that the SER, with both absence-like and tonic seizures, is a useful model for evaluation of AEDS. RESUMEN Les auteurs ont réalisé une étude électroencéphalograhique (EEG) des effets de différents médicaments antiépileptiques sur les absences et les crises toniques chez des rats spontanément épileptiques (SER: zi/zi, tm/tm), souche doublement mutante obtenue par croisement d'animaux hétérozygotes trembleurs (tm/+) et d'animaux homozygotes zitter (zi/zi), pour voir également si les crises des rats SER correspondaient aux absences et crises toniques humaines. L'EEG spontané a été enregistré en continu au niveau du cortex frontal et de l'hippocampe au moyen d‘électrodes implantées. Les rats SER ont présenté des complexes de pointes-ondes paroxystiques et synchrones à 5–7 c/s au niveau du cortex corame de l'hippocampe pendant les “absences”, caractérisées par l'immobilité et une fixité du regard. Les animaux ont également prtésenté des convulsions toniques sans stimulation externe contemporaines d'activités rapides de bas voltage sur l'EEG cortical et hippocampique. Chez certains animaux, des pointes sporadiques de faible amplitude sont apparues pendant les activités de bas voltage correspondant aux crises toniques. Les “absences” ont été inhibées par la tri-méthadione (100 mg/kg i.p.) et l’éthosuximide (100 mg/kg i.p.), alors que ces médicaments n'ont pas eu d'effets sur les crises toniques. Au contraire, la phénytoïne (20 mg/kg i.p.) a inhibé les crises toniques sans affecter les “absences”. Le phénobarbital (10 mg/kg i.p.) et l'acide valproïque (200 mg/kg i.p.) ont inhibé les deux types de crise de façon similaire. Ces résultats suggèrent que le rat spontanément épileptique (SER), avec ses “absences” et crises toniques, représente un modèle utile pour l‘évaluation des médications antiépileptiques. RESUMEN En la rata espontáneamente epiléptica (SER: zilzi, tmltm) se han realizado estudios electroencefalográficos para determinar los efectos de varias drogas antiepilépticas sobre Ios' episodios que semejan ausencias y los ataques clónicos y para conocer si los ataques en la SER correspondían a las ausencias y los ataques en humanos. Esta rata es una doble mutante conseguida cruzando los animates heterocigóticos con temblor (tml+) con animates hétérocigóticos con “zitter”{zilzi). El EEG espontáneo se registró contfnuamente en la corteza cerebral y el hipocampo utilizando electrodos implantados. Las SER mostraron complejos paroxísticos y síncronos de 5–7 Hz, que semejaban a los complejos “punta-onda”, en los EEGs frontales y del hipocampo durante un estado de crisis, que semejaban ausencias y caracterizadas por inmovilidad y mirada fija. El animal también mostró convulsiones tónicas, sin.estimulación externa conco-mitante, con frecuencias rápidas de bajo voltaje en el EEG cortical y del hipocampo. En algunos animales, entre los ritmos rápidos de bajo voltaje, aparecieron puntas esporádicas de baja amplitud durante las convulsiones tónicas. Las “ausencias” se inhibieron con trimetadiona (100 mg/kg i.p.) y etosuximida (100 mg/kg i.p.) mientras que las convulsiones tónicas no se modificaron con estas medicaciones. Por el contrario la fenitoina (20 mg/kg i.p.) inhibió los ataques tónicos sin afectar las “ausencias”. El fenobarbital (10 mg/kg i.p.) y el valproato (200 mg/kg i.p.) cancelaron los dos tipos de ataques en grado semejante. Estos resultados sugieren que la SER con crisis que semejan a ausencias y con ataques clónicos es un modelo ütil para la evaluación de fármacos antiepilépticos. ZUSAMMENFASSUNG Es wurden elektroencephalographische Untersuchungen durchgeführt, um die Effekte verschiedener Antiepileptika auf absence ähnliche sowie tonische Anfälle der spontan epilepti-schen Ratte (SER: zi/zi, tm/tm), zu untersuchen, einer doppel-mutierten Ratte, die aus der Kreuzung zwischen hétérozygoten Tieren mit einem Tremor (tm/+) sowie homozygoten “zitter” Tieren (zi/zi) entstanden waren. Ziel der Untersuchung ist es, zu bestimmen, inwieweit die Anfälle menschlichen Absencen und tonischen Anfällen gleichen. Das Spontan-EEG wurde kon-tinuierlich vom frontalen Kortex und Hippocampus mit implan-tierten Elektroden abgeleitet. Die SER zeigte paroxysmale sowie synchrone 5 bis 7 Hz Spike-Wave ähnliche Komplexe sowohl im kortikalen als auch im hippocampalen EEG während eines absenceähnlichen Zustandes, der durch Immobilität und Starren charakterisiert war. Das Tier zeigte auch tonische Anfälle ohne externe Stimulation, die mit spannungsarmen schnellen Wellen im kortikalen und hippocampalen EEG einhergehen. Bei einigen Tieren traten sporadische niedrigamplitudige Spikes innerhalb der flachen schnellen Wellen während tonischer Anfälle auf. Die absenceähnlichen Anfälle wurden durch Tnmethadion (100 mg/ kg i.p.) und Ethosuximid (100 mg/kg i.p.) unterdrückt, während tonische Anfälle durch diese Medikamente nicht beeinflusst wurden. Demgegeniiber unterdrückte Phenytoin (20 mg/kg i.p.) die tonischen Anfälle, ohne die absenceahnlichen Anfälle zu beeinflussen. Phenobarbital (10 mg/kg i.p.) und Valproat (200 mg/kg i.p.) unterdrückten beide Anfälle zu einem vergleichbaren Ausmaß. Die Ergebnisse legen nahe, daß die SER sowohl mit absenceähnlichen als auch tonischen Anfällen ein brauchbares Modell zur Evaluierung antiepileptischer Medikamente sind.