Biochemie und Pathogenese der enzymopenischen hämolytischen Anämien1

Abstract
Durch neue biochemische Untersuchungsmethoden wurde in den letzten Jahren eine große Gruppe von hämolytischen Anämien von den erworbenen hämolytischen Anämien abgegrenzt, der ein genetischer Enzymdefekt in den Erythrozyten gemeinsam ist. Die Besonderheit dieser „enzymopenischen hämolytischen Anämien” liegt darin, daß erst das Zusammentreffen von endogenem Enzymdefekt und exogenen Noxen (8-Amino-chinolin-Derivate, Anilinderivate, Naphthalinderivate, Sulfonamide, Paraaminosalicylsäure, Chloramphenicol, Phenacetin, Nitrofurantoin, Vitamin-K-Analoge und bestimmte Leguminosen wie Favabohnen und Erbsen) eine Hämolyse hervorruft. Der Enzymdefekt ist nur auf die Blutzellen beschränkt und folgt wahrscheinlich einem inkomplett dominanten, geschlechtsgebundenen Erbgang. Die biochemischen Defekte in den Erythrozyten sind folgende: 1. Fehlen oder starke Erniedrigung der am Anfang des Hexosemonophosphat-Zyklus stehende Glucose-6-phosphat-dehydrogenase. — 2. Ausfall der TPNH2-Bildung. — 3. Erniedrigung und Instabilität des reduzierten Glutathions. — 4. Als Folge der TPNH2-Erniedrigung auch Verminderung des DPNH2-Gehaltes und damit Erniedrigung des Reduktionsgrades beider Pyridinnucleotide. — 5. Infolge der DPNH2-Erniedrigung Verschiebung des Lactat/Pyruvat-Quotienten zu Gunsten des Pyruvats. — 6. Verminderung der Glykolyse bei noch normalem energiereichen Phosphatgehalt. — 7. Durch Primachin weitere Verminderung des Reduktionsgrades der Pyridinnucleotide durch Katalysierung der DPNH2- und TPNH2-Oxydation. — 8. Die Katalysierung der Pyridinnucleotidoxydation läßt sich in vitro durch reduziertes Glutathion aufheben. — 9. Die Hämolyse der Primachin-sensitiven Erythrozyten wird durch die genannten Medikamente dadurch ausgelöst, daß durch die vollständige Oxydation der schon verminderten reduzierten Pyridinnucleotide und der damit verbundenen Erniedrigung des Lactat/Pyruvat-Quotienten — (mangelnder Schutz von DPNH2 gegen die durch Primachin-katalysierte Oxydation auf Grund der Erniedrigung des intrazellulären reduzierten Glutathions) — ein Rückstau der glykolytischen Intermediärprodukte oberhalb des Pyruvats eintritt und damit die ATP-Nachbildung kritisch erniedrigt wird. — 10. Der klinische Verlauf der „Primachin-Hämolyse” und auch des Favismus, wie die Latenzperiode zwischen Einnahme der Drogen und Eintreten der hämolytischen Krise, die vorübergehende spontane Remission des Blutstatus trotz Weitergabe der Medikamente mit mehrwöchiger Resistenz gegen erneute Hämolysen stimmen weitgehend mit den biochemischen Vorgängen in den enzymopenischen Erythrozyten überein. — 11. Vielleicht ist die Primachin-Wirkung auf den Stoffwechsel der Blutzellen ein Modell für den Angriffspunkt dieser Substanz an den Malariaplasmodien. The recently discovered enzyme-deficiency haemolytic anaemias, which are probably inherited as incompletely dominant, sex-linked conditions, are peculiar in that haemolysis occurs only in the presence of two factors. One is an inborn enzyme deficiency, the other the intake of one of a number of noxious agents (8-aminoquinoline and derivatives, aniline derivatives, sulphonamides, naphthalene derivatives, paraaminosalicylic acid, chloramphenicol, phenacetin, nitrofurantoin, vitamin K analogues and certain Leguminosae [beans from V. Fava, and peas]). The enzyme defect is limited to blood cells. — The following biochemical defects have been noted in red-blood cells. 1. Absence of marked decrease of glucose-6-phosphate dehydrogenase. 2. Impairment of triphosphopyridine nucleotide (TPNH). 3. Decrease and instability of glutathione. 4. Decrease of diphosphonucleotide (DPNH) concentration as a result of the reduction of TPNH levels. 5. As a result of DPNH reduction, a fall of the lactate pyruvate ratio. 6. Impaired glycolytic powers of the enzyme-deficient R.B.C., while their content of energy-yielding phosphates remains normal. 7. Primaquine catalyses the oxidation of the reduced nucleotides, DPNH and TPNH. This can be corrected by the addition of reduced glutathione. 8. Haemolysis of R.B.C. is precipitated by the listed substances because the complete oxidation of the reduced pyridine nucleotides (already present in diminished amounts), and thus a decrease in the lactate/pyruvate ratio (they do not contain enough reduced glutathione to protect the small residue of reduced pyridine nucleotides), causes an accumulation of intermediary products of glycolysis and thus a decrease of ATP production which reaches critical levels. 9. The biochemical processes in the enzyme-deficient R.B.C. are reflected in the clinical course of “primaquine haemolysis” and favism, such as the latency period between intake of the drug (or bean) and the onset of the haemolytic crisis, transitory spontaneous remissions despite continued administration of the drug, with prolonged resistance (of several weeks) against renewed haemolysis. 10. It is conceivable that the action of primaquine upon R.B.C. is similar to its effect on Plasmodium. Bioquímica y patogenia de anemias hemolíticas encimopénicas Gracias a nuevos métodos de exploración bioquímicos se delimitó en los últimos años un grupo grande de anemias hemolíticas frente a las adquiridas, teniendo aquél, por comun, un defecto fermentativo genético en los eritrocitos. La particularidad de tales «anemias hemolíticas encimopénicas» consiste en que sólo la coincidencia del defecto fermentativo endógeno y de agentes nocivos exógenos (derivados de 8-amino-quinolina, derivados de anilina, derivados de naftalina,...