Cyclic AMP Accumulation in Cerebral Cortical Slices: Effect of Carbamazepine, Phenobarbital, and Phenytoin

Abstract

Summary Recent investigations have suggested that abnormal increases in brain cyclic 3′,5′-adenosine monophosphate (cAMP) may play a role in epileptogenesis. Therefore, the effect of three commonly used antiepileptic drugs on cAMP accumulation in rat cortex slices was investigated. Ouabain, a depolarizing agent which produces seizures when applied to rat cortex, produced a five- to sevenfold increase in cAMP accumulation, and both carbamazepine and phenytoin inhibited this increase. Ouabain stimulation may be mediated by the release of endogenous adenosine, and carbamazepine antagonized adenosine stimulation of cAMP accumulation whereas phenytoin did not. Carbamazepine had no effect on adenosine efflux. The augmentation of cAMP accumulation by norepinephrine was inhibited by carbamazepine and phenobarbital but slightly increased by phenytoin. If increases in brain cAMP are involved in epileptogenesis, the antagonism of cAMP accumulation by antiepileptic drugs may play a role in their anticonvulsant action. RÉSUMÉ Des études récentes ont suggéré qu'une augmentation anormale dans le cerveau de AMP cyclique (AMPc) pourrait jouer un rôle dans l'épileptiogénèse. En conséquence, on a étudié l'effet des trois drogues communément utilisées comme antiépileptiques sur l'accumulation de AMPc dans des tranches de cortex de rat. La oubaine, une substance dépolarisante, qui done des crises lorsqu'elle est appliquée sur le cortex du rat, produisait une augmentation de 5 à 7 fois de AMPc; la carbamazépine et la phénytoine em-pSchaient cette augmentation. l'effet stimulant de la oubaine pouvait être obtenu par la libération de l'adenosine endogéne et la carbamazépine avait un effet antagoniste sur I'effet stimulant de l'adenosine sur l'accumulation d'AMPc, tandis que la phénytoine n'avait pas cet effet. La carbamazépine n'avait pas d'effet stir la libération de l'adénosine. l'augmentation d'AMPc par la norepinephrine était inhibée par la carbamazépine et le phénobarbital, mais était peu augmenté par la phénytoine. Si les augmentations dans le cerveau d'AMPc jouent un rôle dans l'épileptogénèse, l'antagonisme par les drogues antiépileptiques peut avoir un rôle dans leur action anticonvulsivante. RESUMEN Investigaciones recientes han sugerido que un in-cremento anormal del AMP cíclico en el cerebro puede jugar un papel en la epileptogenesis. Por esta razón, se investigaron los efectos de tres drogas anticonvul-sivantes, usadas con frecuencia, sobre la acumulación de AMP cíclico en rodajas de corteza cerebral de ratas. Ouabaína, un agente depolarizante que causa ataques convulsivos cuando se aplica al córtex de la rata, produjo una acumulación de AMP cíclico cinco a siete veces mayor, y tanto la carbamazepina como la fenitoina inhibieron este aumento. La estimulación producida por la ouabaína puede estar mediada por la liberación de adenosina endógena y la carbamazepina antagoniza esa estimulación del acúmulo de AMP cíclico aunque la fenitoína no lo hace. La carbamazepina no tiene efectos sobre la liberación de adenosina. El incremento de AMP cíclico debido a la norepinefrina fué inhibido tanto por la carbamazepina como por el fenobarbital pero fuea ligeramente aurnen-tado por la fenitoina. Si es cierto que un aumento del contenido cerebral de AMP cíclico juega un papel en la epileptogénesis, el antagonismo de las drogas an-tiepilépticas sobre la acumulación de AMP cíclico puede estar involucrado en su acción anticonvulsivante.