Daunorubicin-Induced Cell Kill with 1-Hour Versus 24-Hour Infusions: A Randomized Comparison in Children with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia
Background: Daunorubicin (DNR) is one of the most important drugs in treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL). Prolonged infusions of anthracyclines are less cardiotoxic but it has not been investigated whether the in vivo leukemic cell kill is equivalent to short-term infusions. Procedure: In the cooperative treatment study COALL-92 for childhood ALL 178 patients were randomized to receive in a therapeutic window a single dose of 36 mg/m2 DNR either as a 1-h (85 patients) or 24-h infusion (93 patients). Daily measurements of white blood cell count (WBC) and peripheral blood smears for seven days could be evaluated centrally in 101 patients (1-h: 43 patients, 24-h: 58 patients). Results: The proportional decline of blasts at day 7 after DNR infusion showed no statistically significant difference between the two treatment arms. At day 3 the median percentage of blasts was less than 10%, at day 7 less than 2% for either the 1-h or 24-h infusion. Twelve patients (1-h: 5 patients, 24-h: 7 patients) had an absolute number of more than 1000 blasts per μl peripheral blood (PB) at day 7 after DNR infusion (DNR poor responders). Kaplan-Meier analysis showed an equal probability of EFS for the short- and long-term infusion group (24-h: 83%±5; 1-h: 81±6) after a median observation time of 12.3 years. Conclusions: We conclude that in children with ALL a 24-h infusion of DNR has the same in vivo cytotoxicity for leukemic cells as a 1-h infusion. This offers the possibility to use prolonged infusions with hopefully less cardiotoxicity without loss of efficacy. Hintergrund: Daunorubicin (DNR) ist eines der wichtigsten Medikamente in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Die Verlängerung der Infusionszeiten von Anthrazyklinen geht mit einer verminderten Kardiotoxizität einher. Bislang ist nicht untersucht, ob bei einer längeren Infusionsdauer auch die zytotoxische Wirkung auf Leukämiezellen vergleichbar den kürzeren Infusionszeiten ist. Patienten: In der kooperativen Therpiestudie zur Behandlung von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie COALL 92 wurden 178 Patienten randomisiert, um in einem therapeutischen Fenster 36 mg/m2 DNR als 1-h (85 Patienten) oder 24-h (93 Patienten) Infusion zu erhalten. Über sieben Tage wurden täglich Blutbilder und Blutausstriche angefertigt, die bei 101 Patienten ausgewertet werden konnten (1-h: 43 Patienten, 24-h: 58 Patienten). Ergebnisse: Der proportionale Abfall der Blasten 7 Tage nach Infusion von Daunorubicin, zeigte keinen Unterschied in den beiden beschriebenen Therapiearmen. Am 3. Tag zeigten die Patienten im Median einen Blastenanteil von 10%, am 7. Tag lag der Blastenanteil bei 2% sowohl in der 24-h als auch in der 1-h Gruppe. Zwölf Patienten (1-h: 5 Patienten, 24-h: 7 Patienten) zeigten ein schlechtes Ansprechen auf die DNR Gabe und wiesen nach 7 Tagen noch einen Blastenanteil von >1000 Blasten per μl Blut auf (DNR poor responders). Schlussfolgerung: Bei Kindern mit ALL hat eine Infusion von Daunorubicin über 24 Stunden den gleichen zytotoxischen Effekt auf die Leukämiezellen verglichen mit einer 1 Stunden Infusion. Dies eröffnet die Möglichkeit, längere Infusionen mit hoffentlich verringerter kardialer Langzeittoxizität ohne Wirkungsverlust zu verwenden.