Entwicklung nichtsteroidaler Antiandrogene: 4‐Nitro‐3‐trifluormethyldiphenylamine

Abstract

Bei der Suche nach neuen nichtsteroidalen Antiandrogenen wurde eine Reihe von 4‐nitro‐3‐trifluormethyl‐substituierten Diphenylaminen synthetisiert und pharmakologisch auf Affinität zu Steroidhormonrezeptoren und auf antiandrogene Wirkung untersucht. Diese Verbindungen sind zugänglich durch Umsetzen von 4‐Nitro‐3‐trifluormethylphenylsulfocyanamid‐Natriumsalz (4) mit den entspr. aromatischen Aminen zu N‐(4‐Nitro‐3‐trifluormethylphenylsulfonyl)‐N'‐phenylguanidinen, die in einer nachfolgenden Smiles‐Umlagerung und gleichzeitiger Hydrolyse die gewünschten Diphenylamine geben. 2‐Hydroxy‐4'nitro‐3'‐trifluormethyldiphenylamin (13) besitzt mit einer relativen Bindungsaffinität (RBA) zum Androgenrezeptor (AR) von 6.5% des Testosterons eine höhere Affinität als Hydroxyflutamid (RBA = 4.5). Verschiebung der Hydroxygruppe in 3‐ oder 4‐Position führt ebenso wie N‐Methylierung zu einem Abfall der AR‐Affinität. Verbindungen mit AR‐Affinität wurden auf antiandrogene Wirkung getestet. 13 zeigte die beste antiandrogene Wirkung, war jedoch schwächer wirksam als das bekannte Antiandrogen Flutamid. Development of Nonsteroidal Antiandrogens: 4‐Nitro‐3‐trifluoro‐methyldiphenylamines For the development of new nonsteroidal antiandrogens a series of 4‐nitro‐3‐trifluoromethyldiphenylamines was synthesized and compounds were tested for their affinities to steroid hormone receptors and for antiandrogenic activities. These compounds were synthesized by reacting 4‐nitro‐3‐trifluoromethylphenylsulfocyanamide‐sodium (4) with the corresponding aromatic amines to give the N‐(4‐nitro‐3‐trifluoromethylphenylsulfonyl)‐N'‐phenylguanidines. The crude products were then converted to the desired diphenylamines by Smiles rearrangement and hydrolysis. 2‐Hydroxy‐4'‐nitro‐3'‐trifluoromethyldiphenylamine (13), which shows a relative binding affinity (RBA) to the androgen receptor (AR) of 6.5% of that of testosterone, exerts a higher affinity than hydroxyflutamide (RBA = 4.5). Shift of the hydroxy‐function to position 3 or 4 as well as N‐methylation caused a decrease in AR‐affinity. Compounds exerting AR‐affinity were tested for antiandrogenic activity. Compound 13 showed the best antiandrogenic effect, though less than the well‐known antiandrogen flutamide.