Relationships Between Plasma Concentrations of Diphenylhydantoin, Phenobarbital, Carbamazepine, and 3‐Sulfamoylmethyl‐1,2‐Benzisoxazole (AD‐810), a New Anticonvulsant Agent, and Their Anticonvulsant or Neurotoxic Effects in Experimental Animals

Abstract

Summary: The relationships between plasma concentrations of diphenylhydantoin (DPH), phenobarbital (PB), carbamazepine (CBZ), and 3-sulfamoylmethyl-l,2-benzisoxazole (AD-810), a new anticonvulsant agent, and their anticonvulsant and neurotoxic effects were studied in various species of animals. Anticonvulsant activities of test drugs were examined by the maximal electroshock seizure (MES) test. Neurotoxicities were détérmined by the rotorod performance test in mice and rats and by behavioral observations in rabbits, dogs, and monkeys. It was demonstrated that both the anticonvulsant effects and the neurotoxic effects of the drugs tested were more closely correlated with their plasma concentrations than with the dosages administered. There was a critical plasma concentration for each drug to show an anticonvulsant effect or to cause a neurotoxic effect in an individual animal. The critical plasma concentrations for anticonvulsant and neurotoxic effects of each drug were relatively constant among different species, with the exception of DPH in rabbits, which had twice the value in other species. The therapeutic ranges of plasma concentrations of DPH, PB, and CBZ détérmined in various species of animals coincided well with those recommended clinically. AD-810 was found to be effective against MES without signs of neurological toxicity in the ranges of plasma concentrations of 9.8 to 74.0, 10.8 to 95.0, 9.6 to 117.0, and 12.6 to 96.2 μg/ml in mice, rats, rabbits, and dogs, respectively. These results seem to suggest that AD-810 may be effective clinically at plasma concentrations above 10 μg/ml, with a therapeutic range up to 70 μg/ml, which is much wider than the therapeutic ranges of DPH (10–20 μg/ml), PB (10–30 μg/ml), and CBZ (4–10 μg/ml). RÉSUMÉ Les auteurs ont étudié sur diverses espèces animates les relations existant entre les concentrations plas-matiques et les effets anticonvulsivants etneurotoxiques de la diphénylhydantoine (DPH), du phénobarbital (PB), de la carbamazépine (CBZ) et d'un nouvel anticonvulsivant, le 3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole (AD-810). L';activité anticonvulsivante de ces diverses drogues a étéétudiée sur les crises provoquées par électrochoc. Leur neurotoxicité a été déterminée par le test de performance “rotorod” chez les souris et les rats, ou par L';observation comportementale chez les lapins, les chiens et les singes. II a été démontré que les effets anticonvulsivants aussi bien que neurotoxiques de ces drogues étaient plus étroitement corréles à leurs concentrations plasmatiques qu'aux doses administrées. II existe pour chaque drogue et pour chaque animal une concentration plasmatique critique pour laquelle on passe de I'effet anticonvulsivant aux effets neurotoxiques. Ces concentrations plasmatiques critiques pour les effets anticonvulsivants et neurotoxiques de chaque médicament sont relativement constantes parmi les différentes espèces, à L';exception de la DPH chez le lapin où la concentration critique est deux fois plus importante que dans les autres espèces. Les ordres de valeur des concentrations plasmatiques de la DPH, du PB et de la CBZ, déterminés dans diverses espèces animales, coïncident bien avec celles qu'il est recommandé d'obtenir en pratique clinique. L';AD-810 s'est avéré efficace contre les crises provoquées par les électrochocs–et ce, en dehors de tout signe de neurotoxicité–pour des concentrations plasmatiques se situant respectivement entre 9.8 et 74 μg/ml chez les souris, 10.8 et 95 μg/ml chez les rats, 9.6 et 117 μg/ml chez les lapins et 12.6 et 96.2 μg/ml chez les chiens. De tels résultats permettent de penser que L';AD-810 doit pouvoir être efficace en pratique clinique à des concentrations plasmatiques supérieures à 10 μg/ml et pouvant atteindre 70 μg/ml ce qui constitue une marge d'utilisation thérapeutique bien supérieure à celle de la DPH (10 à 20 μg/ml), du PB (10 à 30 μg/ml) et de la CBZ (4 à 10 μg/ml). RESUMEN Se estudió la relación entre concentraciones plasmáticas de difenilhidantoína (DPH), fenobarbital (PB), carbamazepina (CBZ) y 3-sulfamoylmetil -1,2-benzi-soxazol (AD-810), un nuevo agente anticomicial y sus efectos anticonvulsivantes y neurotóxicos en varias especies de animates. La actividad anticonvulsivante de estos fármacos fue examinada por medio de la prueba llamada máximo electroshock inductor de ataques (MES). La neurotoxicidad se détérminó en ratones y ratas por medio de la prueba de la realización en un carrusel y en conejos, perros y monos observando su conducta. Se pudo demostrar que tanto los efectos anticonvulsivantes como neuro-tóxicos se relacionaban más con las concentraciones plasmáticas de los diferentes fármacos que con las dosis administradas. Había, también, una concentración plasmática crítica para que cada fármaco mos-trase sus propiedades anticonvulsivantes o neuro-tóxicas en los diferentes animates. La concentración plasmática crítica de los efectos anticomiciales y neurotóxicos de cada fármaco fue relativamente constante entre diferentes especies, excepto para la DPH en conejos que fue dos veces el valor en otras especies. Los niveles terapéuticos de las concentraciones plasmáticas de DPH, PB y CBZ, détérminados en varias especies animates, coincidió con los...