Temporary cell cycle arrest in neural and extraneural developing rat tissues after exposure to methyl ? and Ethylnitrosourea

Abstract

8 days old rats were exposed to 20 or 100 mg/kg b.w. of either Methylnitrosourea (MNU) or Ethylnitrosourea (ENU), followed by injection of 10 μCi/g b.w. of (³H-methyl)-Thymidine. After a 100 mg dose of MNU or ENU in both neural and extraneural tissues a total inhibition of S-phase radioactivity is observed that lasts longer for MNU than for ENU. Moreover reappearance of S-phase cells in the neural tissues is later (36–48 h) than in the extraneural tissues (24–36 h) for both drugs. In both neural and extraneural tissues reappearance of S-phase cells is consistently found to occur about 12 h earlier than recurrence of M-phase cells. After a 20 mg dose of MNU or ENU in both neural and extraneural tissues a clear decrease in S-phase radioactivity is found after a 6 h' interval only. There are only slight differences between the various tissues and drugs. In developing rat tissues there is obviously a trend for both mitotic activity and S-phase radioactivity to decrease with increasing single doses of MNU or ENU. Our results point to an arrest in or before entering the S-phase of the cells involved. The more pronounced cytotoxic activity of MNU as compared to ENU is discussed. Recurrence of DNA synthesis and re-entrance of damaged cells into their cycle prior to the elimination of altered bases from DNA might be of importance for the problem of oncogenesis. An 8 Tage alte Ratten wurde 20 oder 100 mg/kg Körpergewicht von MNU oder ÄNU gegeben und danach 10 μCi/g Körpergewicht (³H-Methyl)-Thymidine. In den Experimenten mit 100 mg MNU oder ÄNU wird im zentralen Nervensystem und im nicht-nervösen Gewebe eine totale Inhibition der S-Phase-Radioaktivität festgestellt, die bei MNU wesentlich länger dauerte. Außerdem fand die Wiederkehr von S-Phase Zellen im zentralen Nervensystem später statt (36–48 Std) als im nicht-nervösen Gewebe (24–36 Std). In allen untersuchten Geweben geschieht diese Wiederkehr von S-Phase Zellen immer 12 Std früher als die Rückkehr von M-Phase Zellen. In den Experimenten mit 20 mg MNU oder ÄNU wird im zentralen Nervensystem und im nicht-nervösen Gewebe eine eindeutige Verminderung der S-Phase-Radioaktivität nur im ersten Interval (6 Std) beobachtet. Es ergeben sich nur kleine Unterschiede zwischen den verschiedenen Geweben und Substanzen. In den sich entwickelnden Geweben der Ratte besteht offenbar eine Tendenz zur Abnahme der Mitose-Aktivität und der S-Phase-Radioaktivität bei steigenden Einzeldosen von MNU oder ÄNU. Unsere Befunde weisen auf eine Blockierung in der S-Phase oder vor dem Eintreten der S-Phase hin bei den betreffenden Zellen die der Wirkung dieser Substanzen exponiert wurden. Die stärkere cytotoxische Wirkung von MNU im Vergleich mit ÄNU wird besprochen. Die Rückkehr der DNA-Synthese und das Wiedereintreten in den Cyclus der geschädigten Zellen findet früher statt als die Eliminierung aus DNA von chemisch geänderten Basen und könnte Bedeutung haben für das Problem der Onkogenese.