Interactions of the Anticonvulsant Carbamazepine with Adenosine Receptors. 2. Pharmacological Studies

Abstract

Summary: The interactions of carbamazepine with adenosine receptors were studied in two pharmacological systems. In the isolated guinea pig ileum, several adenosine agonists and carbamazepine potently inhibited nicotine-stimulated and electrically stimulated contractions in a manner sensitive to the adenosine antagonist theophylline. High concentrations of carbamazepine were able to reduce the inhibition of electrically stimulated contractions by the adenosine agonist 1-methylisoguanosine. The ability of theophylline to reduce the anticonvulsant efficacy of several drugs against pentylenetetrazole-induced seizures in mice was investigated. Theophylline pretreatment failed to alter anticonvulsant protection by trimethadione and sodium valproate, but significantly decreased the anticonvulsant effects of carbamazepine and phenobar-bital. These results suggest that carbamazepine may exert some of its anticonvulsant effects by acting as a partial agonist at adenosine receptors. RÉSUMÉ Les interactions de la carbamazepine avec les réceptees de l'adenosine sont étudiées dans deux systèmes pharmacologiques. Sur l'ileon isole du cobaye plusiers agonistes de l'adenosine et la carbamazepine inhibent puissamment les contractions produites par la nicotine ou la stimulation electrique, en quelque sorte sensible à la theophylline, antagoniste de l' adenosine. De hautes concentrations de carbamazepine sont capables de réduire l'inhibition des contractions induites par voie électrique produites par l' agoniste de I'adenosine, le l-methylisoguanosine. La possibilityé de la theophylline de réduire l' efficacité anticonvulsivante de plusieurs drogues sur les crises induites par le pentylenetetrazol chez la souris a ete etudiee. Un prétraitement par la theophylline ne modifie pas la protection anticonvulsivante de la trimethadione et du valproate de sodium, mais diminue significativement les effets anticonvulsivants de la carbamazepine et du phenobar-bital. Ces resultats suggerent que la carbamazepine peut exercer une partie de son activite anticonvulsivante en agissant comme un agoniste partiel des récepteurs de l' adenosine. RESUMEN Las interacciones de la carbamazepina con los receptores de adenosina han sido estudiadas en dos sis-temas farmacológicos. En el fleo aislado del cobaya, varios agonistas de la aenosina y la carbamazepina, inhibieron potentemente las contracciones producidas por la nicotina y por estimulaciones electricas de una manera sensible al agonista de la adenosina, la teofilina. Altas concentraciones de carbamazepina fueron capaces de reducir la inhibicion de las contracciones electricamente estimuladas producida por el agonista de la adenosina, la 1-metilisoguanosina. Se ha inves-tigado la habilidad de la teofilina de reducir la eficacia anticonvulsiva de varias drogas contra los ataques in-ducidos en ratones con pentilentetrazol. El pretrata-miento con teofilina no alteró la protectión anticonvulsiva de la trimetadiona y el valproate sódico pero redujo significativamente los efectos anticonvulsives de la carbamazepina y el fenobarbital. Estos resultados surgieren que la carbamazepina puede ejercer algo de su actividad anticonvulsiva actuando como agonista parcial sobre los receptores de adenosina. ZUSAMMENFASSUNG Die Interaktion von Carbamazepin mit Adenosin Rezeptoren wurden in 2 pharmakologischen Systemen untersucht. Im isolierten Meerschweinchen-Ileum in-hibierten mehrere Adenosin Agonisten und das Carbamazepin deutlich die Nikotin- und elektrisch sti-mulierten Kontraktionen auf eine Weise, die empfin-dlich gegeniiber dem Adenosin Antagonisten Theophyllin war. Hohe Konzentration von Carbamazepin waren in der Lage, die Inhibition der elektrisch stimulierten Kontraktionen durch den Adenosin-Agonisten L-Methylisoguanosin zu reduzieren. Die Fahigkeit des Theophyllins, die antikonvulsive Wir-kung verschiedener Medikamente gegen Pentylenetet-razol-induzierte Anfalle bei Mausen zu reduzieren, wurde untersucht. Die Theophyllin-Vorbehandlung vermochte nicht den antikonvulsiven Schutz durch Trimethadion oder Natrium Valproat aufzuheben. Aber sie verminderte in signifikanter Weise die antikonvulsive Wirkung des Carbamazepins und des Phenobar-bitals. Diese Ergebnisse lassen vermuten, daB Carbamazepin einen Teil seiner antikonvulsiven Wirkung dadurch ausiibt, daβ es als partieller Agonist an Adenosin Rezeptoren wirkt.