Catechnolamine-cyclic-AMP-Ca2+-induced ventricular tachycardia in the intact pig heart

Abstract

Agents known to increase cAMP levels in the myocardium were infused subepicaridally (focal infusion, 10 μl/min) in open-chested pigs. Infusion of noradrenalin (NA), adrenalin (10⁻⁵M each) or isoproterenol (10⁻⁶M) in the presence of Ca²⁺ (2.5·10⁻³M) consistently produced ventricular tachycardia (VT) within 60s. This tachycardia could be mimicked by electrical stimulation of the infusion area. The NA/CA²⁺-VT could be maintained for 30 min and was readily reversible after stopping the infusion. Infusion of N⁶, O²-dibutyryl-cAMP or N⁶-monobutyryl-cAMP (5·10⁻²M each) produced long-lasting VT within 10–20 min. VT was also induced by infusion of 8-Br-cAMP (5·10⁻²M) together with the phosphodiesterase inhibitor Ro Na/Ca²⁺-VT was abolished by calcium antagonists [isoptin, D 600 (10⁻⁴M each), MnCl₂ (5 · 10⁻⁴M)] and beta-adrenoceptor blocking agents [propranolol (10⁻⁴M each), pindolol (10⁻⁶)], but was not suppressed by tetrodotoxin (up to 10⁻⁵M). Infusion of 5 · 10⁻²M N⁶-monobutyryl-2'-deoxy-cAMP,. 2.5 · 10⁻³M CaCl₂/0.9% NaCl or 10⁻¹M Na-butyrate did not precipitate VT. Tissue analysis showed that myocardial cAMP was increased at the infusion site when the NA/Ca²⁺-VT ensued. It is concluded that the catecholamine-cAMP-Ca²⁺ system may play an important role in the initiation and perpetuation of VT, possibly by producing automaticity in ventricular fibres via slow Ca²⁺ channels. Substanzen, die den cAMP-Gehalt des Gewebes erhöhen, wurden subepikardial in das schlagende Schweineherz infundiert (10 μl/min). Durch Infusion von Noradrenalin (NA), Adrenalin (je 10⁻⁵M) oder Isoproterenol (10⁻⁶M) zusammen mit Ca²⁺ (2,5 · 10⁻³M) wurde innerhalb von 60 s ventrikuläre Tachykardie (VT) ausgelöst. Diese Tachykardie konnte durch Elektrostimulation des Infusionsgebietes simuliert werden. Die NA/Ca²⁺-VT konnte wiederholt hervorgerufen werden und ließ sich für 30 min aufrechterhalten. Infusion von N⁶-monobutyryl-cAMP oder N⁶, O²-dibutyryl-cAMP (je 5 · 10⁻²M) verursachte nach 10–20 min lang anhaltende VT. VT wurde auch durch gemeinsame Infusion von 8-Br-cAMP (5 · 10⁻²M) und Phosphodiesteraseinhibitor Ro 7-2956 (5 · 10⁻⁴M) verursacht, während die Infusion der einzelnen Substanzen wirkungslos war. Die NA/Ca²⁺-VT wurde durch Kalziumantagonisten [Isoptin, D 600 (10⁻⁴M), MnCl₂ (5 · 10⁻⁴M)] und Betarezeptorenblocker [Progranolol (10⁻⁴M)], jedoch nicht durch Tetrodotoxin (bis 10⁻⁵M) beendet. Die Infusion von 5 · 10⁻²M N⁶-monobutyryl-2′-deoxy-cAMP, 2,5 · 10⁻³M CaCl₂/0,9% NaCl oder 10⁻¹M Natriumbutyrat rief keine VT hervor. Die Gewebsanalyse ergab, daß der cAMP-Gehalt im Infusionsgebiet erhöht war, als die Na/Ca²⁺-VT begann. Die Ergebnisse zeigen, daß durch regionale Überaktivierung des Katecholamin-cAMP-Ca²⁺-Systems VT hervorgerufen werden kann. Als möglicher Wirkungsmecanismus wird durch Verstärkung des langsamen Ca²⁺-Einstromes in Ventrikelzellen entstehende Automatie angenommen.