Effects of Diazepam on Hippocampal Excitability in the Rat: Action in the Dentate Area

Abstract

Summary: Acute and chronic experiments were performed on rats to examine the effects of diazepam (Valium®) on recurrent inhibition in the monosynaptic perforant path-dentate synapse of the dentate area of the dorsal hippocampus. Evidence was obtained which indicated that diazepam facilitated a presumably GABA mediated post synaptic recurrent inhibition in both acute and chronic preparations at 1 and 2 mg/kg doses (IP). Acute studies also revealed that diazepam prolonged recurrent inhibition, possibly by lengthening the IPSP. An effect of the drug on cholinergically mediated positive feedback from the septum could not be ruled out, however. Taken together, this study extends the evidence that diazepam acts centrally on GABA mediated inhibition in the limbic system. Furthermore, the limbic action of diazepam revealed here suggests a mechanism for the anticonvulsant properties of diazepam in epilepsy involving subcortical (limbic) circuitry. RÉSUMÉ Des expériences ont été réalisées en préparation aigue et chronique chez le rat, afin d'étudier les effets du diazepam (valium) sur l'inhibition récurrente rencontrée au niveau de la jonction monosynaptique voie perforante-dentatum dans l'hippocampe dorsal. Les résultats obtenus permettent de penser que le diazepam facilite l'inhibition récurrente par une action GABAergique post-synaptique, ceci aussi bien sur des préparations aigues que chroniques et pour des doses de 1 à 2 mg/kg (i.p.). Les études en aigu ont aussi montré que le diazepam prolonge l'inhibition récurrente, probablement en allongeant la durée des PPSI. Cependant, il n'a pas été possible d'éliminer la possibilityé d'un effet du diazepam sur un feedback positif cholinergique en provenance du septum. L'ensemble de ces résultats s'ajoute aux données en faveur d'une action centrale du diazepam sur l'inhibition GABAergique au niveau du système limbique. L'action du diazepam mise en évidence par ces travaux permet de suggérer un mecanisme pouvant expliquer les pro-priétés anticonvulsivantes du diazepam dans l'épilep-sie mettant en cause une circuiterie sous-corticale (limbique). RESUMEN Se han realizado experimentos agudos y crónicos en ratas para examinar los efectos del diazepán (valium) sobre la inhibición recurrente en la via dentada monosináptica del área dentada del hipotálamo dorsal. Se ha conseguido evidencia que indica que el diazepán facilita la inhibición recurrente post-sináptica, pre-sumiblemente mediada por el sistema GABA, en las preparaciones agudas y crónicas y a dosis de 1 a 2 mg/kg. Estudios agudos también demostraron que el diazepan prolonga la inhibición recurrente posíblemente prolongando la IPSP. Sin embargo, no se ha podido excluir la existencia de un efecto de esta droga sobre el “feedback” positivo del septum mediado colinergicamente. Este estudio amplía la evidencia de que el diazepan actua centralmente sobre la inhibición del sistema límbico mediada a través del sistema GABA. Además la acción límbica del diazepan de-mostrada en esta comunicación revela un posible mecanismo que explique las propiedades anticonvul-sivas del diazepan sobre la epilepsyía que afecta circuitos límbicos subcorticales. ZUSAMMENFASSUNG Akute und chronische Experimente wurden bei der Ratte durchgeführt um die Wirkungen von Diazepam (Valium) auf wiederholte Inhibition der monosynaptis-chen perforierenden Bahnen im Dentatusgebiet des dorsalen Hippokampus herauszufinden. Es bestehen Anzeichen, die dafür sprechen, daß das Diazepam eine vermutlich Gaba-übertragene postsynaptische rekur-rierende Inhibition sowohl im akuten als im chronis-chen Versuch mit 1 und 2 mg/kg-Dosis (I.P.) be-günstigt. Akute Untersuchungen zeigten auch, daß Diazepam die wiederkehrende Inhibition wahrscheinlich durch Verlängerung der IPSP ermöglicht. Eine Wirkung des Medikaments auf cholinergische über-tragene positive Feedback-Mechnismen vom Septum konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden. Zusam-mengenommen erweitert diese Untersuchung die An-nahme, daß Diazepam zentral auf die Gabaübertragene Inhibition im limbischen System wirkt. Darüber hinaus läßt die limbische Aktion des Diazepams, wie sie in dieser Untersuchung zu Tage trat, vermuten, daß der Mechanismus für die antikonvulsive Wirkung von Diazepam bei der Epilepsie sub-kortikale (limbische) Bahnen involviert.