Effects of Discontinuation of Phenytoin, Carbamazepine, and Valproate on Concomitant Antiepileptic Medication

Abstract

SUMMARY: We report a prospective, controlled study of the effects of the reduction and discontinuation of phenytoin (PHT) (22 patients), carbamazepine (CBZ) (23 patients), and valproate (VPA) (25 patients) with concomitant antiepileptic drugs (AEDs). The principal changes in the serum concentrations of concomitant AEDs were (a) phenobarbital (PB) concentrations decreased by a mean of 30% on discontinuation of PHT; (b) total CBZ concentrations increased by a mean of 48% and free CBZ concentrations increased by a mean of 30% on discontinuation of PHT, with no change in CBZ‐10,11‐epoxide (CBZ‐E) concentrations; (c) VPA concentrations increased by a mean of 19% on discontinuation of PHT; (d) VPA concentrations increased by a mean of 42% on discontinuation of CBZ; (e) ethosuximide (ESM) concentrations increased by a mean of 48% on discontinuation of CBZ; (f) PHT concentrations decreased by a mean of 26% on discontinuation of CBZ; (g) PHT free fraction decreased from a mean of 0.11 to 0.07 on discontinuation of VPA; and (h) the mean concentrations of total and free CBZ increased by a mean of 10 and 16%, respectively, on VPA discontinuation, with a concomitant mean 24% decrease in total CBZ‐E and a 22% decrease in free CBZ‐E. Apart from the decrease in PB concentrations on PHT discontinuation, all significant changes had occurred by 1 week after the end of AED discontinuation. The implication for clinical practice is that a serum AED concentration at this time reflects the new steady state. Free concentrations did not add any clinically useful information to that gained from analysis of total serum concentrations. RÉSUMÉ Les auteurs rapportent une étude prospective contrôtée des effets d'une réduction ou d'un arrêt des traitements par phénytoïne (PHT, 22 patients), carbamazépine (CBZ, 23 patients), et valproate (VPA, 25 patients) sur les antiépileptiques (AE) associés. Les principales modifications des concentrations sériques des AE associés étaient les suivantes: (1) Les concentrations de phénobarbital (PB) ont diminué d'en moyenne 30% après arrêt de la PHT; (2) Les concentrations totales de CBZ ont augmenté d'en moyenne 48%, celles de CBZ libres d'en moyenne 30%, après arrêt de la PHT, sans modification des concentrations sériques de CBZ‐10,11‐époxide (CBZ‐E); (3) Les taux de VPA se sont élevés d'en moyenne 19% après arrêt de PHT; (4) les taux de VPA se sont élevés d'en moyenne 42% arpès arrêt de CBZ; (5) les taux d'éthosuximide se sont élevés d'en moyenne 48% après arrêt de CBZ; (6) Les taux de PHT ont chuté d'en moyenne 26% après arrêt de la CBZ; (7) la fraction libre de la PHT a chuté d'une moyenne de 0.11 à 0.07 après arrêt du VPA; (8) Les taux moyens de la CBZ totale et libre ont augmenté, en moyenne de 10% et 16% respectivement, après arrêt du VPA, avec une chute concommittante de 24% en moyenne du CBZ‐E totale, et une chute de 22% du CBZ‐E libre. En dehors des diminutions de concentrations du PB après arrêt de PHT, toutes les modifications significatives s'étaient produites en moins d'une semaine après l'arrêt des antiépileptiques concernés. II faut retenir, sur le plan de l'intérêt clinique, que les concentrations en médicaments antiépileptiques obtenues à ce moment reflètent un nouvel état d'équilibre. Les concentrations libres n'ont pas permis d'ap‐porter une information utile et supplémentaire par rapport a celle qu'avaient apportée les dosages des taux sanguins totaux. ZUSAMMENFASSUNG Wir berichten anhand einer prospektiven kontrollierten Studie über die Auswirkungen von Reduction oder Absetzen von PHT (22 Patienten), CBZ (23 Patienten) und VPA (25 Patienten) mit antiepileptischer Kombinationstherapie (AED). Die Hauptver änderungen in der Serumkonzentration der AED waren: 1. Bei Absetzen von PHT fiel die PB‐Konzentration im Mittel um 30%. 2. Bei Absetzen von PHT stieg die Gesamt‐CBZ‐Konzentration um 48%, freies CBZ um 30%, während CBZ‐10,11‐epoxid un‐verändert blieb. 3. Bei Absetzen von PHT stieg VPA um 19% an. 4. Bei Absetzen von CBZ stieg VPA um 42% an. 5. Bei Absetzen von CBZ stieg Ethosuximid um 48% an. 6. Bei Absetzen von CBZ fiel PHT um 26%. 7. Bei Absetzen von VPA fiel das freie PHT von 0.11 auf 0.07. 8. Bei Absetzen von VPA erhöhte sich die mittlere Gesamt‐ und freie CBZ‐Konzentration um 10% bzw. 16%, bei gleichzeitiger Abnahme des CBZ‐Epoxid (gesamt‐) um 24% und freien CBZ‐Epoxid um 22%. AuBer bei PB traten alle signifikanten Veränderungen eine Woche nach Absetzen auf. Klinisch bedeutet dies ein neues Stady‐State nach einer Woche. Die freie Konzentration der AED ergab keine klinisch besser verwertbare Informationen als die Gesamt‐Konzentrationen.