Klinische Pharmakokinetik von Diazepam und seinen biologisch aktiven Metaboliten

Abstract

The pharmacokinetics of diazepam and its biologically active metabolites desmethyldiazepam and oxazepam is critically evaluated from a clinically relevant point of view. The slow elimination of diazepam is dependent on the degree of plasma protein binding, the duration of the medication, the age and the liver function of the patient. While the normal half-life (T _1/2(β)) varies between 1 and 2 days, it can be increased to up to 80–100 h in subjects over 60 years of age. In patients with liver diseaseT _1/2(β) is about doubled, which is caused by a reduction (factor 2) of the normal hepatic clearance of 26 ml/min. After subchronic treatment with diazepam the elimination rate is reduced about 20–70% in healthy subjects, but liver patients exhibit only a slightly further prolongation inT _1/2(β). The major metabolite desmethyldiazepam has aT _1/2(β) of 51 h and a \(\overline {Cl} \) of 11 ml/min and accumulates after multiple doses of diazepam since its elimination is much slower than that of its parent compound. The elimination of this drug is also impaired (factor 2) in patients with liver disease. In contrast to these findings oxazepam is excreted as glucuronide in the urine relatively fast and independently of the liver function with aT _1/2(β) of 5.5 h and a \(\overline {Cl} \) of 130 ml/min. Die Pharmakokinetik von Diazepam und seinen biologisch aktiven Metaboliten, Desmethyldiazepam und Oxazepam, wird unter verschiedenen klinisch relevanten Aspekten kritisch betrachtet. Die langsame Elimination von Diazepam hängt vom Grad der Plasmaproteinbindung, von der Einnahmedauer, vom Patientenalter und der Leberfunktion des Patienten ab. Während die normale Halbwertszeit, (T _1/2(β)), zwischen 1 und 2 Tagen liegt, kann sie bei Personen über 60 Jahre bis zu 80–100 h ansteigen. Bei Patienten mit Lebererkrankungen istT _1/2(β) etwa um das Zweifache verlängert, was darauf beruht, daß die normale hepatische Clearance ( \(\overline {Cl} \) ) von 26 ml/min etwa auf die Hälfte abgefallen ist. Wird Diazepam über einen Zeitraum von 7 Tagen verabreicht, so ist seine Elimination bei gesunden Versuchspersonen um 20–70% verlangsamt, während Leberpatienten kaum eine weitere Verlängerung vonT _1/2(β) zeigen. Der Hauptmetabolit, Desmethyldiazepam, wird mit einerT _1/2(β) von 51 h und einer \(\overline {Cl} \) von 11 ml/min wesentlich langsamer als seine Muttersubstanzen eliminiert, weshalb er nach mehrmaliger Diazepamgabe deutlich kumuliert. Auch diese Substanz wird bei Leberkranken um den Faktor 2 langsamer eliminiert. Im Gegensatz dazu wird Oxazepam relativ rasch und unabhängig von der Leberfunktion mit einerT _1/2(β) von 5.5 h und einer \(\overline {Cl} \) von 130 ml/min als Glucuronid im Urin ausgeschieden.