Hypolipidemic Activity in Rodents of Phenobarbital and Related Derivatives

Abstract

A series of 5‐alkyl‐5‐phenylbarbituric acid analogues were shown to be potent hypolipidemic agents in rats and mice at 20 mg/kg/day. This dose is tower than that required for hypolipidemic activity for clofibrate and nicotinic acid derivatives in rodents and man. These new derivatives reduced both serum cholesterol and triglyceride levels in rodents by either the oral or intraperitoneal route of administration. Previous studies have demonstrated that similar heterocyclic compounds, i.e. cyclic imides, glutarimides and hydantoins are potent hypolipidemic agents in rodents. The barbituric acid derivatives probably interfered with de novo synthesis of cholesterol and fatty acids in the early steps since the agents inhibit the activities of ATP‐dependent citrate lyase and acetyl‐CoA synthetase. Triglyceride synthesis may be blocked since the agents inhibited the rate limiting enzyme, sn‐glycerol‐3‐phosphate‐acyl‐transferase. Rat tissue lipids especially cholesterol and triglycerides were reduced after 14 days treatment. Fecal lipids were increased in cholesterol and phospholipid content by selected compounds. The rat serum lipoprotein after 14 days drug administration showed reduced VLDL‐cholesterol and chylomicron‐cholesterol content with elevated HDL‐cholesterol and HDL‐triglyceride contents. The modulation of the lipid content of the serum lipoproteins by the barbituric acids suggest that these agents may be helpful in treating clinical hyperlipidemic disease states. Lipidsenkende Wirkung von Phenobarbital und verwandten Verbindungen bei Nagetieren Verschiedene 5‐Alkyl‐5‐phenylbarbitursäuren erwiesen sich bei Ratten und Mäusen in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag als wirksame Lipidsenker. Diese Dosis liegt unter der, die bei Clofibrat und Nikotinsäurederivaten beim Menschen und bei Nagetieren eingesetzt werden muß. Diese neuen Barbitursäurederivate erniedrigten nach peroraler oder i.p. Gabe sowohl den Serumcholesterin‐ als auch den Triglycerid‐Spiegel. Nach früheren Untersuchungen sind ähnliche Heterocyclen ‐ cyclische Imide, Glutarimide und Hydantoine ‐ bei Nagetieren wirksame Lipidsenker. Diese Barbitursäuren greifen möglicherweise in die ersten Stufen der de novo‐Synthese des Cholesterols und der Fettsäuren ein, da diese Wirkstoffe die ATP‐abhängige Citrat‐Lyase und die Acetyl‐CoA‐Synthetase hemmen. Auch die Triglycerid‐Synthese könnte blockiert werden, da diese Wirkstoffe die sn‐Glycerol‐3‐phosphatacyl‐Transferase, das die Geschwindigkeit bestimmende Enzym, hemmen. Nach 14‐tägiger Behandlung waren in Rattengeweben insbesondere Cholesterol und Triglyceride vermindert. Einige Verbindungen erhöhten den Gehalt an Cholesterol und Phospholipiden in den Fäzes. In den Lipoproteinen des Rattenserums waren nach 14‐tägiger Applikation VLDL‐Cholesterol und das Chylomikronen‐Cholesterol vermindert, HDL‐Cholesterol und HDL‐Triglyceride vermehrt. Die Beeinflussung des Lipidgehaltes der Serumlipoproteine durch diese Barbitursäuren deutet darauf hin, daß sie bei der Behandlung von Hyperlipidaemien hilfreich sein könnten.