Long‐Term Effects of Continual Intake of Phenobarbital on the Spontaneously Epileptic Rat

Abstract

Summary: Spontaneously epileptic rats (SER) are a double mutant (zilzi, tm/tm) spontaneously exhibiting both tonic and absence‐like seizures. We examined the long‐term effects of continual intake of phenobarbital (PB) on SER as a method of assessing long‐term evaluation of antiepileptic drugs (AEDs). Food pellets containing 0.1% PB were given ad libitum from 7 weeks of age. Plasma PB level was maintained at 30–70 μ.g/ml after age 11 weeks. Tonic seizures were inhibited markedly in rats that received PB until age 15–16 weeks, but thereafter the inhibitory effects of PB gradually decreased. An increase of body weight and prolongation of survival were also noted in SER that received PB. Cortical and hippocampal EEG of SER were recorded with chronically implanted electrodes from 11 weeks of age pre‐PB and 3, 7, and 14 days post‐PB intake. These animals exhibit absence‐like seizures characterized by sudden appearance of 5–7‐Hz spike‐wave‐like complexes on EEG concomitant with immobility and staring. The seizures were not affected until age 13 weeks (2 weeks after intake of PB), although tonic seizures were inhibited. SER are considered a useful model for evaluating the long‐term effects of AEDs. RÉSUMÉ Les rats spontanément épileptiques (RSE) sont doublement mutants (zi/zi, tm/tm), et présentent spontanément des crises toniques et des crises à type d'absences. Les auteurs ont examine les effets à long terme d'une administration continue de phenobarbital (PB) chez les RSE dans le cadre de l'évaluation de l'effet à long terme d'un traitement antiépileptique. Des corn‐primés de nourriture contenant 0.1% de phénobarbital ont été donnes à libitum à partir de la 7ème semaine de vie. Les taux sanguins de PB ont été maintenus à 30–70 μg/ml après l'âge de 11 semaines. Les crises toniques ont été inhibées de façon pronon‐cée chez les rats sous PB jusqu'à l'âge de 15 à 16 semaines, mais les effets inhibiteurs du PB ont graduellement diminué après cet âge. Une augmentation du poids corporel et une prolongation de la dureé de vie ont été mises en évidence chez les RSE traités par PB. L'EEG cortical et hippocampique des RSE ont été enregistrés au moyen d'électrodes chroniques implantés à partir de la 11éme semaine avant PB et 3.7 et 14 jours après PB. Ces ani‐maux ont présenté des crises à type d'absences caractérisées par l'apparition soudaine de complexes de pointes‐ondes à 5–7 c/s, associées à une immobilityé et à une fixité du regard. Les crises n'ont pas été modifyérs jusqu'à l'âge de 13 semaines (2 semaines après début du PB), malgré l'inhibition concomitante des crises toniques. Les RSE sont considérés comme un modèle utile pour l'évaluation de l'effet à long terme des traitements antiépileptiques. RESUMEN Las ratas espontáneamente epilépticas (SER), mutantes dobles (zi/zi, tm/tm), muestran ataques tónicos y ausenicas. Hemos examinado los efectos a largo plazo de la administración continua de Fenobarbital (PB) en las SER como método para détérminar la evaluación de medicaciones antiépilepticas. Desde las 7 semanas de edad se administraron libremente tabletas que contenfan 0.1% de PB. Los niveles plasmáticos de PB se man‐tuvieron entre 30–70 μ/ml después de las 11 semanas de edad. Los atques tónicos se inhibieron considerablemente en las ratas que tomaron PB hasta las 15–16 semanas de edad pero, a partir de entonces, los efectos inhibitorios del PB se redujeron grad‐ualmente. También se observó en las ratas SER que tomaban PB un incremento del peso corporal y una prolongación de la super‐vivencia. Utilizando electrodos implantados crónicamente se registraron los EEG's de la corteza y del hipocampo en estas ratas desde las 11 semanas de edad pre‐PB a los 3, 7, y 14 idas post‐PB. Estos animates mostraron ausencias que se caracter‐izaron por una repentina aparición de complejos punta‐onda de 5–7 Hz en el EEG a la vez que las ratas se quedaßan inmóviles y con mirada fija. Los ataques no se modificaron hasta las 13 semanas de edad (2 semanas después de tomar PB) aunque se inhibieron los ataques tónicos. Las SER se consideran como un modelo útil para valorar los efectos a largo plazo de las medicaciones anti‐epilépticas. ZUSAMMENFASSUNG Spontan epileptische ratten (SER) sind eine Doppelmulante (zi/zi, tm/tm), die spontan sowohl tonische als auch Absece‐ahnliche Anfälle entwickeln. Wir untersuchten den Langzeitef‐fekt von kontinuierlicher Phenobarbital (PB) Einnahme bei der SER als eine Methode zur Langzeitevaluation antiepileptischer Mittel. Von der 7. Woche an wurden den Tieren Nahrung‐skugelchen mit 0.1% PB ad libitum gegeben. Ein Plasma PB‐Spiegel zwischen 30 und 70 μg/ml wurde nach der 11. Woche aufrecht erhalten. Bis zur 15./16. Woche wurden die tonischen Anfällen bei den Ratten deutlich unterdrückt, danach nahm die inhibitorische Wirkung von PB schrittweise ab. Bei den mit PB behandelten Tieren wurde eine Zunahme des Korpergewichtes und eine Lebensverlangerung gesehen. Mit chronisch implan‐tierten Elektroden wurde das körtikale und hippocampale EEG aufgezeichnet und zwar ab der 11. Woche vor Phenobarbital und 3, 7 und 14 Tage nach Phenobarbital Gabe. Die Tiere entwickeln Absence‐ähnliche Anfälle die durch das plötzliche Auftrétén von 5 bis 7 Hz Spike Wave ahnlichen Komplexen im EEG charak‐terisiert sind und mit gleichzeitiger Bewegungslosigkeit und Star‐ren einhergehen. Die Anfälle blieben bis zur 13. Lebenswoche (d.h. 2 Wochen nach der Einnahme von PB) unverändert, während tonische Anfälle unterdrückt wurden. Die SER ist somit ein niitzliches Tiermodell zur Evaluiemng von Langzeitwirkungen antiepileptischer Mittel.