Common Anticonvulsants Inhibit Ca2+ Uptake and Amino Acid Neurotransmitter Release In Vitro

Abstract

Summary: Phenytoin (PHT), phenobarbital (PB), and carbamazepine (CBZ) dose-dependently inhibited vera-trine-stimulated calcium influx and evoked amino acid neurotransmitter release in rat cortical slices at relatively low concentrations. The action on Ca²⁺ influx was in the clinical effective dose range for these anticonvulsant drugs, whereas the action on amino acid release was mostly well above this range. Neither ethosuximide (ESM) nor sodium valproate (VPA) had any effect on the veratrine-stimulated Ca²⁺ influx. Stimulated amino acid release was not affected by ESM, whereas VPA specifically inhibited the release of aspartate in preference to glutamate and GABA at concentrations well within the clinically effective dose range. The actions of VPA and ESM on other parameters measured were detectable only at very high concentrations, which are likely to be irrelevant in defining their clinical mode of action. RÉSUMÉ Sur les coupes de cortex de rat, à des concentrations relative-ment faibles, la phénytoïne, le phénobarbital et al carbamazépine inhibent de fagon dose-dépendante l'entrée du calcium sti-mulée par la vératrine et la libération conséquente d'acides aminés neurotransmetteurs. L'effet sur l'entrée du calcium se produit pour des doses d'anticonvulsivant se situant dans les zones thérapeutiques, alors que Taction sur les acides aminés nécessite des doses beaucoup plus importantes. Ni l'éthosuxi-mide (ESM), ni le valproate (VPA) n'ont eu d'effet sur le flux de Ca²⁺ stimulé par la vératrine. La libération des acides aminés après stimulation n'a pas été influencée par l'ESM, alors que le VPA a entraîné une inhibition sélective de la libération de l'aspartate sans influencer cells du glutamate et du GABA, pour des concentrations tout à fait thérapeutiques. Les effets du VPA et de PESM sur d'autres paramètres n'ont pu être mesurés qu'à de très fortes concentrations, qui n'ont sans doute pas de signification dans la définition du mode d'action de ces médicaments en clinique. RESUMEN La entrada de calcio trás la estimulación de la veratrina fue inhibida de modo dósis-depéndiente por la fenitoina (PHT), el fenobarbital y la carbamacepina. También se inhibió con con-centraciones relativamente bajas la eyección evocada de los neurotransmisores en las rodajas corticales de la rata. La acción sobre el influjo de Ca²⁺ se produjo dentro de las dósis con efi-cacia química para estos medicamentos mientras que la acción sobre la eyección de los aminoácidos se produjo muy porencima de este rango. Ni la etosuximida (ESM) ni el valproato sódico (VPA) produjerón ningún efecto sobre el influjo, (estimulado por la veratrina) del Ca²⁺. La eyeccion estimulada del aminoácido no se modifieó con la ESM mientras que el VPA inhibió especi'fi-camente la eyección del aspartato, predominando sobre el gluta-mato y el GABA, en concentraciones que entraban bien dentro de las dósis eficaces químicas. Las acciones del VPA y de la ESM sobre otros parámetros que fueron medidos sólo se detectarón con concentraciones muy elevadas que, muy probablemente, son irrelevantes para la definición de su particular modo de acción química.